Do pierwszych osiągnięć jego biskupstwa należało to, że skłonił namiestnika cesarza, Orestesa, aby z Aleksandrii zostali wydaleni nowacjanie i Żydzi, którzy bardzo przeszkadzali Cyrylowi w pracy duszpasterskiej. Wielki biskup wypowiedział też nieubłaganą walkę Nestoriuszowi, ówczesnemu patriarsze Konstantynopola, który w Chrystusie Panu widział dwie odrębne osoby i Matce Najświętszej odmawiał przywileju Boskiego Macierzyństwa. Skierował on do Nestoriusza dwa odrębne pisma. Wymógł także na papieżu, św. Celestynie I, że został do Rzymu zwołany synod, na którym potępiono naukę Nestoriusza; herezjarchę wykluczono uroczyście z Kościoła (430). Cyryl skłonił także cesarza Teodozjusza II, by w porozumieniu z papieżem zwołał sobór do Efezu. Tak się stało (431). Był to więc w dziejach Kościoła trzeci sobór powszechny po soborze w Nicei (325) i w Konstantynopolu (381). Na soborze tym wybuchł spór o słowo Theotokos - a więc o to, czy można nazywać Maryję Matką Bożą. Około 200 biskupów podpisało deklarację, że nie tylko wolno, ale że ten tytuł Maryi się należy. Na skutek tego cesarz pozbawił Nestoriusza stolicy biskupiej w Konstantynopolu i skazał go na banicję.

Wrogowie nie mogli darować Cyrylowi tak wspaniałego zwycięstwa. Zdołali przekonać cesarza, że to on jest heretykiem, a nie Nestoriusz. Zwołali nawet synod w Antiochii, na którym 40 biskupów nestoriańskich potępiło Cyryla (tzw. synod diabelski). Cesarz skazał na wygnanie Cyryla. Na szczęście po pewnym czasie biskup mógł powrócić na swoją stolicę.

Pełen zasług Cyryl zmarł 27 czerwca 444 roku. Pozostawił po sobie szereg dzieł, wśród których przeważają pisma apologetyczne. Zachowały się nadto 22 jego kazania i 88 listów. Papież Leon XIII zaliczył go w 1882 r. w poczet doktorów Kościoła. Z okazji 1500. rocznicy soboru efeskiego Pius XI wygłosił mowę ku czci św. Cyryla z Aleksandrii jako największego obrońcy przywileju Boskiego Macierzyństwa Maryi (431-1931) i wydał pod datą 25 XII 1931 roku encyklikę Lux Veritatis temporumque testis o Powszechnym Soborze Efeskim odbytym przed piętnastu wiekami.