Cyryl urodził się około 315 roku w Jerozolimie. Pochodził z rodziny chrześcijańskiej, bardzo przywiązanej do wiary. Zwyczajem pobożnych rodzin od młodości zaprawiał się w ascezie chrześcijańskiej w jednym z klasztorów Palestyny. Z rąk biskupa Jerozolimy, św. Makarego, przyjął święcenia diakonatu (334), a z rąk jego następcy, św. Maksyma, otrzymał święcenia kapłańskie (344).
Po śmierci Maksyma na stolicę jerozolimską został wybrany właśnie Cyryl. Ze względu na rangę pierwszej w świecie stolicy biskupiej wybór musiał zatwierdzić synod w Konstantynopolu, cesarz i papież. Cyryl z takim zapałem zabrał się do pasterzowania, że współczesny mu św. Bazyli Wielki (+ 379) nie szczędził mu najwyższych pochwał.
Trzykrotnie był zsyłany na wygnanie z powodu zdecydowanej postawy wobec arian. Najpierw wystąpił przeciwko niemu ariański metropolita Cezarei Palestyńskiej, Akacjusz. Skłonił on ariańskiego cesarza Konstancjusza, żeby ten skazał Cyryla jako "heretyka" na wygnanie (351). Święty został zesłany do Tarsu, rodzinnego miasta św. Pawła Apostoła. Tamtejszy biskup przyjął go z wielką czcią. Synod w Seleucji potępił arianizm, Akacjusza skazał na wygnanie, a Cyryla odwołał z banicji. Po 9 latach Cyryl mógł wreszcie powrócić do swojej owczarni.

Akacjusz jednak nie myślał bynajmniej ustąpić. Korzystając z ponownej życzliwości cesarza wymógł na nim, by na synodzie w Konstantynopolu Cyryl został ponownie potępiony i skazany na wygnanie. Tym razem tułaczka biskupa nie trwała długo, bo w kilka miesięcy potem kolejny cesarz, Julian Apostata, pozwolił mu powrócić.
Żył spokojnie przez 19 lat. W tym czasie rozwinął pełną działalność, aby przywrócić jedność Kościołowi w Jerozolimie. Wtedy powstała większość jego katechez, czyli mów, w których wyjaśnił całokształt prawd wiary Chrystusowej.

Po rychłej śmierci Juliana Apostaty panowanie objął znowu cesarz ariański, Walens (364-378). Cyryl musiał po raz trzeci opuścić swoją owczarnię. Pozostał na banicji przez 8 lat, aż do swojej śmierci, bowiem następca cesarza Walensa, Walentynian, także arianin, nie pozwolił mu wrócić.
Cyryl pożegnał ziemię dla nieba daleko od diecezji 18 marca 386 roku, gdy miał ok. 71 lat życia, w tym 38 lat pasterzowania za sobą.
Brał udział w Soborze Konstantynopolitańskim I w roku 381, który biskupom Konstantynopola przyznał pierwsze miejsce po Rzymie. W swojej spuściźnie literackiej zostawił dwie serie katechez: dla katechumenów i dla ochrzczonych. Jest to bodajże pierwszy systematyczny wykład nauki katolickiej i jeden z pierwszych traktatów o Najświętszym Sakramencie. Dzieje Chrystusa Pana św. Cyryl przedstawia jako dzieje zbawienia rodzaju ludzkiego. Tak też pojmuje historię biblijną. Od nawróconych żąda odmiany życia. Do najcenniejszych katechez zalicza się pięć katechez mistagogicznych, w których wykłada naukę Kościoła o chrzcie świętym, bierzmowaniu i Eucharystii. W katechezie o Najświętszym Sakramencie Cyryl wyraża głęboką wiarę w realną obecność Pana Jezusa, a Komunię świętą nazywa "wcieleniem z Chrystusem".
Leon XIII ogłosił w 1882 r. św. Cyryla Jerozolimskiego doktorem Kościoła.